CNS文献天天读-mTOR 抑制剂和免疫老化

  • 杨伟文
  • 2018-08-21 星期二
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蓝耀癌症免疫网


衰老部分原因可以是一套散在的细胞传递通路的改变,其中包括雷帕霉素机制靶(mTOR)通路。抑制mTOR通路已经证实能够延长到目前已经研究过的每一物种的寿命,提示mTOR通路信息传递是调节衰老进程的在进化上保守的通路。应用mTOR抑制剂处理能够改善老年小鼠的衰老相关病症之一是免疫衰老(在衰老进程发生的免疫功能下降)。免疫衰老导致感染发生率升高,其中包括呼吸道感染,在美国呼吸道感染是≧85岁老人的第4死亡原因,≧65岁老人的第8死亡原因。因此,假如抑制mTOR能够提高衰老免疫系统的功能以对抗病原体感染,就可以大幅度降低老人感染发生率和死亡率。mTOR是信息通过TORC1和TORC2两个复合体传递的蛋白激酶。mTOR抑制在衰老所产生的有益效应可能是TORC1抑制介导的。与此相反,已经证实TORC2抑制与有害生物效应有关,其中包括高血糖和高胆固醇血症,以及与雄性小鼠寿命缩短有关。此外,几个长寿的动物模型最近的研究发现TORC2的活性增加而不是减少。因此,治疗衰老相关的病理生理态(如免疫衰老)最适的mTOR抑制可能是只抑制TORC1而不抑制TORC2。

雷帕霉素类同物例如RAD001是一类mTOR抑制剂的异位结合物,是雷帕霉素的衍生物,只抑制TORC1下游的S6激酶(S6K)。BEZ235是一种具有双重作用的抑制剂,是磷脂酰肌醇-3-激酶/mTOR的催化位点的ATP竞争性抑制剂,高浓度时,抑制TORC1、TORC2和PI3K,但是,低浓度(≤20 nM)主要是抑制S6K的磷酸化,以及稍微抑制TORC1下游的4EBP1的磷酸化。然而,低剂量的BEZ235(还有其他mTOR催化位点抑制剂)与低剂量RAD001联合应用能够产生协同抑制TORC1下游的多个信息节点,而不抑制TORC2的活性。因此,对于治疗衰老相关病症如免疫衰老来说,低剂量的雷帕霉素类同物加上mTOR的催化位点抑制剂的联合应用比单独雷帕霉素类同物或mTOR催化位点抑制剂的单药疗法要更加有效。在先前的研究中,我们证实应用雷帕霉素类同物RAD001能够改善老年志愿者的免疫功能,提高对流感疫苗接种的阳性反应率。在这里,我们延伸这些发现,评估低剂量雷帕霉素类同物RAD001联合mTOR催化位点抑制剂(BEZ235)是否比单独RAD001或BEZ235的单药疗法在老人产生更加显著的免疫功能改善作用,评价指标依然是流感疫苗接种反应率。我们还探讨低剂量mTOR抑制剂处理是否在老人安全和可耐受的剂量下导致整体感染率降低。

在模式生物,抑制mTOR蛋白激酶可以延长寿命并且减轻包括免疫功能下降的衰老相关病理变化。这个随机、安慰剂对照的2a期临床试验的目标是明确低剂量mTOR抑制是否增强免疫功能并且降低感染率,受试者为264位老人,给药6周。低剂量mTOR下游TORC1的催化位点抑制剂(BEZ235)和异位结合点抑制剂(RAD001)联合应用,经过从开始用药到用药1年后的观察,证明药物是安全的,而且伴随感染率降低(P=0.001)。此外,在药物治疗组,我们观察到抗病毒基因表达上调,流感疫苗接种反应改善。因此,我们的结论是,TORC1的选择性抑制在老年人具有改善免疫功能和降低感染的潜能。