CNS文献天天读-抑制组蛋白去甲基酶刺激抗肿瘤免疫

  • 杨伟文
  • 2018-08-14 星期二
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抑制组蛋白去甲基酶刺激抗肿瘤免疫

核染色质修饰对调节基因的表达起广泛和通用作用,一旦出错就会导致癌症的发生。在这种概念的指导下,最近癌症基因组测序的研究已经在染色质调节物中发现突变;造血系统癌症,染色质调节物基因突变最为常见。

表观遗传组路线图已经揭示癌症染色质调节处于紊乱状态。染色质调节物的作用已经在癌细胞增殖水平和对人类免疫系统作用这两个方面做了不少研究。然而,染色质调节在关于癌细胞内在功能和T细胞功能之间的相对作用,以及肿瘤对免疫系统的反应,依然尚待开发。

最近靶向PD-(L)1免疫治疗的人类临床试验报道了很有前景的结果,导致FDA批准的PD-(L)1的信息通路的抑制剂应用于多种癌症的治疗。然而,大多数患者对抗PD-(L)1治疗没有反应,原因在于在肿瘤微环境中存在各种免疫抑制机制,其中包括T细胞功能障碍、肿瘤缺乏T细胞浸润,或者T细胞不能识别肿瘤。

最近的研究发现单独抑制DNA甲基化,或者联合使用乙酰化酶抑制剂,能够导致肿瘤的干扰素通路活化,并且增加肿瘤对免疫治疗的反应。阻断T细胞的DNA从头甲基化能够加强抗-PD-L1介导的T细胞从耗竭中恢复过来并且控制肿瘤。然而,关于各种染色质调节者是如何调制肿瘤对免疫治疗的反应,所知甚少。

在本研究,我们提供以下依据:组蛋白H3K4去甲基酶LSD1 (KDM1A)在抑制肿瘤细胞内源双链RNA(dsRNA)水平和IFN反应起关键作用,而且我们还证明由于LSD1的抑制所导致的dsRNA应激可诱导强劲的抗癌T细胞免疫。此外,LSD1清除使有抗性的B16对抗PD-1出现明显治疗反应。我们的发现把染色质和表观遗传调节物应用于癌症免疫治疗具有重要意义。

核染色质调节物在调节基因表达就有广泛作用,当其调节作用出错时可导致癌症。在这里,证明清除肿瘤细胞的组蛋白组蛋白去甲基化酶LSD1导致复制元件表达增加,其中包括内源性逆转录病毒元件(ERVs),而且降低RNA-诱导沉默复合体元件表达下调。很明显,这可以导致双链RNA应激和活化I型干扰素,这两者刺激抗肿瘤的T细胞免疫因而控制肿瘤。此外,在免疫原性很差的肿瘤,清除LSD1增加肿瘤的免疫原性和T细胞浸润,从而在已经对免疫检测点阻断治疗有抗性的小鼠黑色素瘤对抗-PD-1治疗产生明显的治疗反应。肿瘤基因组图谱 (TCGA) 资料分析显示,在人类各种肿瘤LSD1的表达与CD8+ T细胞浸润呈负相关。我们的研究鉴定,LSD1是抗肿瘤免疫和免疫治疗反应性的强劲的抑制物,从而建议LSD1抑制联合PD-(L)-1阻断是新型的癌症治疗策略。