CNS文献天天读-影响肿瘤免疫细胞浸润和免疫治疗反应差异的癌细胞内在因素

  • 杨伟文
  • 2018-07-24 星期二
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不同肿瘤积累了不同的遗传和表观遗传的变化,产生完全不同的各种各样的分子、细胞和临床特征,这种现象被称作肿瘤间的异质性。

这些遗传和表观遗传的差异不但对肿瘤细胞本身发挥其影响,而且还影响肿瘤微环境(TME)组成产生影响。肿瘤微环境由细胞外基质,以及间质和免疫细胞组成,所有这些成分对疾病的发展和临床结局发挥作用。

肿瘤细胞是如何塑造其肿瘤微环境,从而决定治疗反应,依然一个重要的尚未解决的问题。靶向免疫细胞的治疗性干预已经证实能对临床结局产生明显的改善。然而,只有某些亚群的患者对这些有正面的反应。最近的研究提示T细胞的浸润程度是一个关键因素。T细胞浸润可能受控于肿瘤细胞内在的信息传递通路及基因调控网络。

包括不同肿瘤之间和同一种肿瘤的不同类型之间,存在生物学和功能上的异质性,从而给肿瘤的免疫治疗带来很大的挑战。为了阐明影响肿瘤免疫异质性和对免疫治疗的敏感性的因素,我们从自发性胰腺腺上皮癌的小鼠模型中建立一个同基因肿瘤细胞克隆文库。当把这些克隆移植到免疫功能健全的小鼠,能生长出两种肿瘤微环境的肿瘤,即T细胞炎症微环境肿瘤和非T细胞炎症微环境的肿瘤,免疫细胞亚群浸润模式完全不同。把这些肿瘤细胞克隆混合注射,显示为非T细胞炎症表型为主要形式,而且肿瘤内的CD8阳性T细胞的定量和定性特性都能决定肿瘤的治疗反应。转录组学和表观遗传分析显示肿瘤细胞内生性的趋化因子CXCL1是非T细胞炎症微环境的决定性因素,清除CXCL1促进T细胞的浸润,并且提高联合免疫治疗方案的敏感性。

因此,肿瘤细胞内在因子塑造肿瘤的免疫微环境,并且影响免疫治疗的反应性。