癌症个性化免疫疗法的新进展

  • 刘诗卉
  • 2017-12-22 星期五
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癌症免疫治疗


基于T细胞的癌症免疫疗法有两种,分别是活性疫苗接种和T细胞过继转移疗法。近日,新兴免疫疗法免疫监测点阻断法(Immune checkpoint blockade)被应用于临床治疗,利用针对免疫监测点分子的抗体,如抗CTLA-4,PD-1和PD-L1等,重新激活被免疫抑制的抗肿瘤T细胞。患者肿瘤对抗自身免疫系统的策略各不相同,因此免疫治疗方法也必须因人而异,个性化鉴别出免疫抑制的限速步骤,才能使“癌症-免疫循环”进入下一步。第二代DNA测序技术的发展,使得绘制人类癌症基因图谱成为可能,届时我们就可以预测个体癌症的肿瘤抗原,鉴别患者特异的免疫抑制机制和肿瘤抗原,以实现个性化免疫治疗。

癌症-免疫循环

近日,Chen等详细阐述了抗肿瘤免疫应答的动态过程,如图所示,首先,死亡的肿瘤细胞释放出肿瘤抗原,被未成熟的树突状细胞(DCs)捕获,经过一系列刺激,树突状细胞成熟,调节性T细胞、效应T细胞等被激活,最终识别并杀死肿瘤细胞。他们将这样的过程称之为“癌症-免疫循环(Cancer-Immunity Cycle)”。

免疫监测点阻断治疗

免疫监测点是一些肿瘤逃避机体免疫应答的作用点,比如被激活的T细胞表面CTLA-4与DCs上的CD80/86相互作用导致T细胞抑制信号的传输,T细胞的抗肿瘤活动被抑制,此时通过免疫监测点阻断治疗,即用CTLA-4的抗体将其封闭,阻断CTLA-4与CD80/86的相互作用,可重新激活T细胞,使“癌症-免疫循环”得以继续进行。类似的免疫监测点阻断治疗已在不同的国家用于治疗恶性黑色素瘤和肺癌,随着科学研究的发展还将应用于更多种类癌症的治疗。

所有的癌症疗法都是免疫疗法

除外科手术、化疗和放疗外,免疫治疗已成为癌症的第四大治疗手段,近日有人提出所有的治疗都属于免疫治疗的理论。比如化疗和放疗将肿瘤细胞杀死后释放出肿瘤抗原,促进DCs的成熟,进入“癌症-免疫循环”,外科手术移除肿瘤组织的同时也解除了肿瘤对机体的免疫抑制。

肿瘤抗原

一些基因损伤会导致基因突变,使细胞的表型发生致癌性改变,这种表型的改变为机体免疫系统提供潜在的目标抗原,使得机体及时识别并消灭癌细胞。这种癌细胞特有的突变蛋白就是肿瘤抗原。研究表明肿瘤抗原在瘤内T细胞应答、免疫监测点阻断治疗和肿瘤侵润淋巴细胞治疗(TIL)中都扮演着重要角色。

针对个体特异抗原的个性化癌症疫苗

研制DC疫苗时,选择自体肿瘤裂解液作为肿瘤抗原来源,裂解液中含有大量复杂的肿瘤抗原,一些自体突变抗原现在被公认为典型的肿瘤抗原,但其中还有一些精细成分因个体而异。我们使个体特异的肿瘤抗原肽表达在DC细胞中,经过抗原提呈后激活特异T细胞,从而起到个性化免疫治疗的作用。这种治疗与舒尼替尼的免疫调节活性相结合能够增强“癌症-疫苗循环”。

自体热休克蛋白(heat shock protein,HSP)疫苗用于治疗癌症就是基于上述理论,在不同癌症的肿瘤细胞中,提取出的HSP-肽复合物都呈现出一系列独特的抗原表型,患者进行外科手术后,可从分离出来的肿瘤组织中提取热休克蛋白HSP-多肽复合物,用于疫苗生产。Srivastava等发现HSP多肽复合物96(HSPPC96)能够促进保护性免疫的抗癌功能,HSPPC-96疫苗已在俄国应用于治疗早期肾癌。

基于肿瘤的突变分析建立高度个性化免疫疗法

已有很多肿瘤相关抗原通过 cDNA、PCR等分析方法被预测。

19世纪末,个体肿瘤的大规模测序数据资源陆续被利用,如人类癌症基因工程,Segal等研究发现,乳腺癌和肠癌可能分别平均含有10个和7个HLA-A2新表位,这说明,硅芯片技术用于表位预测来确认潜在癌症抗原是可行的。此外,他们还在之前的11种乳腺癌和11种肠癌中,检测到1152个肽段中包含错义突变。预测抗原肽可用于研制DC疫苗治疗相应癌症,以实现基于突变分析的个性化免疫治疗。此外二代测序技术使获得人类癌症的全基因组图谱成为可能。

个性化免疫治疗所面临的挑战和展望

我们很难去对每一种个性化疫苗进行大量的安全和效率检测,现有规章制度是为传统药物发展而制定的,个性化免疫治疗的发展还需要进行思维转变。对此癌症免疫治疗协会(CIMT)和欧洲药品管理局(EMA)已经采取行动。目前免疫疗法主要还是针对肿瘤的共同抗原,而针对个体特异肿瘤抗原和免疫监测点的个性化疗法将会占据越来越重要的地位。

文章编译:孙芳

信息来源: Kazuhiro Kakimi et al. Advances in personalized cancer immunotherapy. Breast Cancer (2017) 24:16–24. DOI 10.1007/s12282-016-0688-1