CNS文献天天读-间断性饥饿使肿瘤细胞死亡

  • 杨伟文
  • 2018-08-28 星期二
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蓝耀癌症免疫网


间隙禁食已经被认为作为健康策略,以促使体重降低、增加胰岛素的敏感性、降低血压、降低系统性炎症的水平,整体来看是改善机体的代谢和生理状态。此外,还有报道指出:间隙禁食对癌症患者有益处,因为禁食和限制热量的摄取核可能是肿瘤细胞对化疗药物更加敏感。

此外,法国学者Obrist等发现,对化疗药物顺帕有性的人类小细胞肺癌细胞系A549,与非顺帕抵抗细胞相比,在以下条件下更加容易诱导死亡:应用微管靶向化疗药,营养限制,用药物抑制乙酰辅酶A模拟热量摄入限制。在每周饥饿两个24小时的条件下,与非顺帕抵抗的A549细胞相比,细胞移植到小鼠体内所形成的异种移植物抗药细胞移植者的肿瘤生长要减缓,而且小鼠的存活率增加。在营养剥夺的顺帕抵抗的细胞,加入谷氨酰胺能抑制细胞死亡,撤除谷氨酰胺恢复抗性细胞对顺帕的敏感性。代谢组学和代谢改变的实验提示,顺帕抗性细胞尤其依赖谷氨酰胺不是因为通过三羧酸循环产生整体能量而需要谷氨酰胺,而是因为核苷酸的生物合成需要谷氨酰胺。然而,大多数患者对抗PD-(L)1治疗没有反应,原因在于在肿瘤微环境中存在各种免疫抑制机制,其中包括T细胞功能障碍、肿瘤缺乏T细胞浸润,或者T细胞不能识别肿瘤。

顺帕是最广泛应用的化疗药物,肿瘤细胞对这种细胞毒药物产生抗性代表临床肿瘤学中最主要的问题。在这里,我们探讨顺帕抵抗的人类非小细胞肺癌和卵巢癌细胞系的可能存在的代谢薄弱环节。与其亲代顺帕敏感对照性克隆相比,顺帕抵抗克隆无论在体外或在体内对营养剥夺所产生的杀伤作用更加敏感。顺帕抵抗细胞对饥饿的杀伤的敏感性可以用这些细胞谷氨酰胺的依赖特别强烈。谷氨酰胺剥夺就可以足以恢复早期对顺帕抵抗克隆对顺帕的治疗反应,而且补充谷氨酰胺就可以从饥饿诱导死亡中拯救出来。质谱仪代谢组学研究和谷氨酰胺代谢的特异性干预研究揭示,顺帕抵抗细胞对谷氨酰胺的严重依赖是因为核苷酸生物合成非常需要谷氨酰胺,并非因为补充性生物能量学的或氧化还原反应所需要。因此,顺帕抵抗肿瘤对靶向核苷酸代谢的抗代谢物的治疗变得非常敏感