CNS文献天天读-非编码驱动器与晚期前列腺癌

  • 杨伟文
  • 2018-08-09 星期四
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雄激素受体(AR)轴作为晚期前列腺癌的主要治疗靶点已经75年了,目前依然如此。AR是一个转录因子,和雄激素结合后就转位到细胞核,与基因组的特殊序列结合,最终导致靶基因的激活或阻遏。

雄激素剥夺(ADT)是前列腺癌的基础性治疗,常常涉及通过化学去势手段摧毁雄激素的合成,有时还联合抗雄激素治疗,进一步抑制AR介导的信息传递。尽管血液中的雄激素低到睾丸切除的水平,肿瘤依然发展到致死状态,这种肿瘤称作去势抵抗前列腺癌(CRPC)。很显然,这些癌肿的大多数通过对低水平循环血雄激素适应性变化而依然依赖AR的信息传递。AR 基因座位放大是最常见的抗性产生机制,发生于大约50%CRCP患者中。 AR 基因是增强子假设的靶点。先前功能性分析数据表明:在这些患者检查出轻微AR mRNA和相应蛋白水平升高,这是抗性发生的必需条件,也足以使前列腺癌从激素敏感生长阶段向激素抵抗阶段转换。尽管很微弱,这些变化能够使癌症出现去势抗性表型的形成。

肿瘤复发性变化给人们第一眼印象是基因组区域正在承受着选择压力。很多研究聚焦于基因发生获得性体细胞变化。最近的一些研究已经开始把复发性变化的研究重点放在检查非编码基因组区域的变化。第一批描述在一个基因的调节区域发生突变的研究报告已出炉,报告之一是黑色素瘤的TERT启动子。增强子突变也已经有报道,它通过三种机制导致基因活化性表达,其中包括增强子区域拷贝数增加,通过结构性重排导致靶基因的增强子被劫持,体细胞性获得性突变产生或改变转录因子结合位点。值得注意的是,到目前为止,增强子的变化形成增殖性驱动器可以解释CRCP病例不多于10%。关于增强子的阐明可以包括增强子的状态和所调节的靶基因。组蛋白密码假说已经刺激应用翻译后组蛋白修饰来阐明表观遗传组的变化研究的进步。翻译后组蛋白修饰是通过染色质免疫共沉淀跟随高通量测序(ChIP-seq)来进行的,已经广泛应用于解读调节元件与其功能的关系。例如,H3K27acChIP-seq应用于解释增强子和启动子活化已经很常见。关于各种组织和各类细胞的调节元件已经阐明并制成大部头的分类目录,并且成为大家可以使用的公共资料了。此外,研究已经证明顺式元件组在肿瘤发生和发展中参与重编程。

在晚期前列腺癌雄激素受体活性增强导致治疗抵抗。治疗抵抗形成的最常见机制是靶向AR基因的基因座位产生转录翻译信息放大。在这里,我们鉴定和阐明在着丝粒到AR 650kb处出现体细胞性AR增强子的属性。应用基因组编辑对这个增强子活性进行系统性操控,通过抑制AR的水平产生细胞增殖抑制作用。在插进这个区域的额外拷贝即使在低雄激素条件下也能增加增殖效应,并且降低对恩杂鲁胺的敏感性。来自局部性前列腺肿瘤和良性肿块样品的表观遗传分析结果支持这样的概念,这个区域是进展性增强子。总体看来,这些观察强调最初样品的表观遗传组格局的重要性以及利用基因组编辑阐明非编码元件功能的价值。

综上所述,本研究鉴定了靶向AR治疗容易成功的选择点,并且强调基因的调节元件作为高复发性癌基因驱动器的重要性。